Diablo 2 čine četiri poglavlja i svako je veoma dugačko u poređenju s prethodnim delom. Prateći mističnu lutalicu, svako poglavlje uvodi vaš lik u novi region, karakterističnog izgleda i s respektivno rastućim brojem protivnika. Prvo poglavlje odvija se u kampu nedaleko od gradića Tristrama koji je bio poprište događaja u Diablu. Naime, demonka Andariel zaposela je obližnji manastir i logično, potrebna je pomoć heroja za prinudno iseljenje. Drugo poglavlje vodi junaka u pustinjski grad Lut Gholein. Pored njega se nalazi grobnica velikog maga Tal Raše koji je čarolijom u sebe zarobio Diablovog mlađeg brata Baala. Može se pretpostaviti ko je posle čarobnjakove smrti preuzeo njegove moći. U trećem poglavlju, u džunglama oko močvarnog grada Kurasta heroj mora obići Diablovog starijeg brata Mephista u zatočeništvu. Konačni obračun s demonom u četvrtom poglavlju vodi junaka u sam pakao.